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夜读 | 全球第二例艾滋病治愈者出现意味着什么?

作者:彭丹妮 2019-03-06 20:50

如果我们将“治愈”定义为全身都无法检测到艾滋病病毒,现在说他是第二例,有点为时过早。就算将“临床治愈”限定为血液,短短18个月也并不足够证明其效果。

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继“柏林病人”之后,世界上第二位成功被治愈的艾滋病患者可能已经出现,意味着艾滋病治疗取得重大突破。3月5日,这项研究成果正式发表在《自然》杂志上。

在此之前,全球唯一一位公认的艾滋病治愈者即“柏林病人”名叫蒂莫西·布朗,同时患有艾滋病和白血病的他于2007年在柏林接受化疗和干细胞移植,此后未检测到艾滋病病毒,他的艾滋病被认为已经完全治愈。

再次被幸运砸中的治愈者于2003年诊断出患有艾滋病,2012年被诊断患上了霍奇金淋巴瘤。这位不愿具名的患者被称为“伦敦病人”。与布朗案例十分相似的是,“伦敦病人”于2016年5月也接受了一名CCR5 基因突变捐赠者的干细胞移植。随后,该研究团队发现,他血液中的病毒彻底清除。移植手术16个月后,即2017年9月,患者停用了HIV携带者需服用的抗逆转录病毒药物,截至目前已连续停用18个月。

据《科学》报道,此项研究在纽约一个名为AMFAR的艾滋病研究基金会资助下进行,该基金会自2014年起开始资助一批研究人员,对感染HIV病毒又罹患血液癌的患者进行干细胞移植,以便探究艾滋病治愈的可能因素。而“伦敦病人”正是40例研究对象其中之一。

如果“伦敦病人”成功治愈,意味着“柏林病人”带来的医学奇迹将不再是孤例。事实上,自布朗治愈后,科学家们一直试图复制这个奇迹。但是接踵而来的病例并不乐观:许多情况下患者在停服抗逆转录药物9个月左右病毒复现,或死于癌症。这些失败使得科学家一度认为布朗的治愈可能是一次意外的侥幸。

来自剑桥大学的传染病专家Ravindra Gupta 是该研究的第一作者。他更倾向于使用“长期缓解”这个说法,部分原因是目前该研究团队尚未检测患者血液以外的组织。此外,Gupta表示,还需更长时间的观察,现在用“治愈”一词为时过早。

中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣表示,严格的治愈标准是患者的艾滋病病毒完全被清除掉,并且一般要观察两年以上。

清华大学医学院教授、艾滋病综合研究中心主任张林琦认为,这个案例还需要经过更长时间的随访,以确认病毒没有反弹,或者说被清除。但是从概念上来说,这个案例提供了再次的确认,亦即——如果利用现在基因编辑的方法敲除或者抑制CCR5,很有可能产生类似的治疗效果。

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治疗原理

艾滋病,即获得性免疫缺陷综合症(AIDS),是由于人体感染艾滋病病毒(HIV)所致,这是一种能够感染人类免疫系统细胞的逆转录病毒,且能够潜伏数年及更长时间。艾滋病患者因机体抵抗力极度下降而出现多种严重感染,后期常常引发恶性肿瘤,最终因全身衰竭而死亡。

“艾滋病之所以无法治愈,是因为它有一个储存库,亦即淋巴组织里边的细胞带有完全潜伏的病毒,而现有的药物对这些病毒无效,因为药物都是要在病毒复制的时候才发挥作用。”邵一鸣表示。目前,通过服用一些抗逆转录病毒的药物组合,可以使大多数 HIV 病毒感染者发病率极低,但这依赖于终生的持续用药。

上述两个病例具有诸多相似之处,包括感染者都进行了骨髓移植,且移植的主要目的均在于治疗癌症而非HIV病毒。更为关键的是,两位患者干细胞移植供体的 CCR5 基因均有一对关键突变。

HIV一旦侵入机体细胞,将会和细胞结合在一起,很难被清除出体内。而3号染色体短臂上的CCR5基因是HIV病毒入侵机体细胞的主要辅助受体之一,它们相当于HIV进入免疫系统细胞的大门,当其发生突变而缺失32个碱基时(被称为CCR5-△32)时,HIV病毒就会被拒之门外。

试图通过修改CCR5基因以达到艾滋病免疫作用,正是2018年11月南方科技大学教授贺建奎“基因编辑婴儿”试验的主要目标。他的实验通过CRISPR/Cas9技术对胚胎进行编辑与修改,使CCR5基因失去活性。但该试验是在胚胎而非体细胞上进行基因修饰,意味着影响人类基因库,其带来的诸多伦理问题招致了世界范围的广泛谴责。

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难以复制

《自然》上发表的论文指出,“伦敦病人”的一个重要意义在于,当世界上出现了第二位治愈者时,研究者对于治疗的机制有了更加清晰的认识。

“柏林病人”接受了两次干细胞移植,同时辅以放射治疗。这些高强度的治疗使得布朗第二次手术几个月后曾出现严重的并发症,并一度濒临死亡。因此,有专家认为,布朗免疫系统遭到大量摧毁或许是解释唯独他被治愈的可能原因。

但“伦敦病人”仅进行了一次骨髓移植,并没有放疗。研究文献指出,这次治疗证明,来自CCR5基因缺陷捐赠者的干细胞移植是治愈的主要原因,更温和的治疗方案是可能的。

 “柏林病人的成功病例报告发布10年以后,这个新的病例证实了来自CCR5基因缺陷捐献者的骨髓移植可以消除残留病毒并且阻止病毒反弹。” 墨尔本大学彼得·多尔蒂感染与免疫研究所所长 Sharon Lewin接受媒体采访时指出。他认为这位新病例的长期缓解状况“令人兴奋”。

尽管理论机制逐渐明朗,但多位专家认为,多重原因使得该治疗方案的可复制性很弱,并不切实可行。张林琦对此分析说,首先,这项疗法适用范围极其有限,苛刻的条件使得其仅对个别患者具有现实治疗意义。“患者又有肿瘤,又感染艾滋病,并且需要能够找到匹配的CCR5基因缺陷的捐赠者配型。动用大量的资源,包括昂贵的治疗费用,才能使得手术成为现实。”

而全球范围内,除欧洲血统携带CCR5-△32突变型纯合子的比例达到1%,世界其他地区人种存在这种基因缺陷的比例几乎为零,符合捐赠条件的人群微乎其微;更不必说骨髓移植动辄几十万的手术费用,相较而言,服用艾滋病抗逆转录药物的花费一年仅几千元左右。

另一方面,对于绝大多数的艾滋病患者来说,接受这项手术的风险远远高于获益:多位艾滋病专家认为,通过服药可以对HIV病毒起到很好的抑制作用。邵一鸣认为,移植骨髓本身的死亡率很高,而艾滋病患者的死亡率已经控制在5%以下了,所以,“就没有必要去冒几十倍的风险了。”

此外,来自加州大学的艾滋病专家Henrich认为,这种疗法只有HIV病毒通过CCR5基因侵入患者机体时才会起作用,而只有不到50%的HIV携带者属于这种情况。

张林琦进一步解释说,骨髓移植属于全身性地更换免疫系统,更换之前要把个体的免疫系统全部地抑制或者杀死掉,在这个过程中,可能存在诸多风险,包括感染以及其他副作用。他认为,两例病人的治疗其实是非常极端的例子,不具有广泛性,但是它在科学概念上提出了值得探索的一些思路。

“可以通过这些病例去了解,如果患者的艾滋病毒真的被清除了,它清除的机制到底是什么?是把CCR5基因敲除或通过其他的机制实现的?这种移植过程中所产生的很多免疫反应,是不是也可以帮助清除病毒?” 张林琦指出,如果能把这些问题研究清楚,对于人类未来根治艾滋病大有裨益。

“柏林病人”主治医生杰罗·胡特也表示,这种治疗方式只适用于非常有限的小部分患者。但他希望这项研究成果能够重新唤起业界对于CCR5基因疗法的热忱,“我们期盼真正的突破到来。”

文章来源:中国新闻周刊 编辑:王丽丽