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诺华斥资22亿美元护送百济神州PD-1出海，图啥？

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北京时间1月12日早间，百济神州（06160.HK）公告称，已经与诺华就自主研发的PD-1药物替雷利珠单抗（商品名：百泽安）在全球多个国家的开发、生产与商业化达成了合作与授权协议。

根据协议，百济神州将获得诺华6.5亿美元的预付款，在百泽安达到药政里程碑事件后，还可以获得至多13亿美元的付款；在达到销售里程碑事件后，有资格获得至多2.5亿美元付款；另有资格获得百泽安授权区域未来年度净销售额20%-30%的分级特许使用费，总交易金额达22亿美元，这是目前国内单药授权交易金额最高纪录。

根据各大药企2019年财报，诺华的营收规模仅次于辉瑞、罗氏，是全球排名TOP3制药巨头。

为“掌上明珠”PD-1招来了制药界大佬保驾护航，百济神州今日开盘大涨，盘中涨幅一度超过14%，截至收盘报收184.9港元/股，涨幅达13.44%。

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百济神州“一鱼三吃”

不过诺华并非百济神州为替雷利珠寻找的第一个海外合作伙伴。

2017年，百济神州和新基达成战略合作，新基以13.93亿美元的价格获得百济神州PD-1在亚洲地区以外的全球授权，而百济神州则可以获得新基的注射用紫杉醇、来那度胺、注射用阿扎胞苷三款产品的国内销售权。

但在2019年1月3日晚，百时美施贵宝（BMS）突然宣布以约740亿美元全面收购新基制药，这是医药史上最大规模的并购交易之一。

BMS手握PD-1“元老”O药（Opdivo，纳武利尤单抗），对当时尚未正式获批的替雷利珠单抗兴趣不大。于是，新基只好宣布终止与百济神州的合作，并向百济神州支付了高达1.5亿美元的“分手费”。

兜兜转转一圈以后，百济神州依然保有替雷利珠单抗全球范围的开发、商业化权利，还赚了新基2.5亿美元的首付款以及1.5亿美元的违约金，这意味着，替雷利珠还未获批，就已经为百济神州带来了数亿美元的收入。

2019年12月26日，替雷利珠单抗获得国家药监局批准，正式上市销售，是4款国产PD-1里获批时间最晚的，但无论从销售表现或者适应症数量来看，都大有迎头赶上君实生物的特瑞普利单抗以及信达生物的信迪利单抗的趋势。

截至目前，替雷利珠获批了2个适应症，分别为至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和PD-L1高表达的含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在4款国产PD-1适应症里，仅次于恒瑞医药的卡瑞利珠单抗。此外，替雷利珠还有3项新适应症申请在审评过程中。

销售方面，2020年上半年，替雷利珠实现了4994万美元的收入，考虑到替雷利珠真正实现商业化在2020年3月初，替雷利珠实际销售成绩已经直逼“前辈”君实的特瑞普利单抗（4.26亿元）。

联手诺华，可能会为百济神州带来更多海外地区的销售收入。

百济神州方面1月12日对时代财经表示，百济神州有长期决心，要建立起全球商业化的团队。“比如在美国，我们血液商业化团队已经建立了，接下来‘一带一路’区域内的发展中国家也是我们希望覆盖的区域。”

与诺华PD-1形成互补

对于制药大厂来说，PD-（L）1就像“核武器”——不一定能派上用场，但不可或缺。纵观国际制药巨头，辉瑞、罗氏、默沙东、BMS、阿斯利康均是PD-（L）1市场的玩家，诺华也不例外。

但与其他大厂相比，诺华PD-1的研发却不太顺利。

2020年8月，诺华宣布其在研PD-1抑制剂spartalizumab（PDR001，斯巴达珠单抗），在联合BRAF抑制剂Tafinlar（达拉非尼）和MEK抑制剂Mekinist（曲美替尼）一线治疗无法切除或转移性的突变阳性黑色素瘤的3期临床研究中未达主要终点，宣告失败。

为了不错失PD-1市场，诺华转而寻求引进已经研发成功的PD-1药物。

根据时代财经此前报道，截至2020年9月，包括PD-1/PD-L1单药或与其他药物组合用药，全球共有4400个相关临床试验在研。在全球数千个在研的PD-1项目里，诺华千挑万选选中了百济神州的替雷利珠单抗。

诺华方面1月12日对时代财经表示，替雷利珠单抗和spartalizumab是互补的两种PD-1。“我们对spartalizumab的后期开发计划侧重于有限数量适应症的联合治疗方案，其中抗PD-1治疗尚未被确定为标准治疗方案。百济神州的百泽安开发计划聚焦于作为单药治疗或与标准治疗化疗联合治疗的更广泛适应症集，如肺癌等。这些不同的策略使得两家公司在互补适应症和不同组合中开发spartalizumab和百泽安，没有任何直接重叠。”

同时，诺华方面还透露，将会继续进行spartalizumab临床试验。

“百济神州的PD-1有差异化的优势。”神州细胞商务总监来延鲲1月12日对时代财经表示，“替雷利珠单抗通过Fc改造去除了ADCP效应，避免了巨噬细胞对T细胞的杀伤效应，这是替雷利珠的核心优势。”

据时代财经了解，抗体药物在结构上分为变异区和恒定区两部分。目前大部分PD-1药物的恒定区设计基本一致。恒定区上具有与Fcγ受体家族结合的位点。Fcγ受体主要表达于巨噬细胞，巨噬细胞会吞噬表达PD-1的T细胞，使得T细胞无法杀伤肿瘤，从而影响药效。

而替雷利珠去除了FcγR受体的结合能力，使其不能再与巨噬细胞结合，这是替雷利珠单抗和其他PD-1药物的最大不同。

诺华认为，百泽安是一个有吸引力的资产，与百济神州的合作，可以帮助诺华在广泛和重要的适应症治疗（如肺癌）中可以更早地启动PD-1，从而增强其在检查点抑制剂领域的实力。

PD-1出海成新趋势

在刚结束不久的国家医保谈判上，百济神州和恒瑞、君实等的3款PD-1药物均通过了谈判进入了国家医保目录，加上早在2019年就进入医保目录的信达生物信迪利单抗，医保目录已集齐国内4款PD-1。

根据第一财经报道，按照一年的治疗时间估算，百济神州PD-1的年治疗费用约为7万元，君实生物年治疗费用为7.07万元，恒瑞医药年治疗费用为7.82万元，信达生物年治疗费用约为9.88万元，按照70%的医保报销比例计算，患者自付费用均低于3万元。

在此轮的医保谈判里，PD-1单抗的平均降价接近8成。

百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨表示，“在这次谈判中，PD-1价格不是一刀切的，临床专家还是看到了不同产品之间存在不一样的效果。这一次谈判应该说达到一个平衡点，工业界也看到了，从市场的反应上也可以看到，几个PD-1的公司股价的表现还是可以的。”

尽管业界普遍认为，此轮PD-1谈判最终价格高于市场预期，但惨烈的价格战下，国内PD-1纷纷把目光投向了海外市场，百济神州并不是近来第一家寻求突破海外市场的中国PD-1企业。

此前，信达生物的信迪利单抗便是与礼来共同合作研发的PD-1药物。

2020年8月，信达生物宣布扩大与礼来关于信迪利单抗的占率合作，信达生物授予礼来信迪利在中国以外地区的独家许可，将信迪利推向北美、欧洲及其他地区。根据协议，信达生物可以获得累计超10亿美元的款项，包括2亿美元的首付款和8.25亿美元的开发和销售里程碑付款。

12月15日，礼来官网发布消息，信迪利单抗2021年将在美国上市，申请适应症为非小细胞肺癌。

2020年4月，恒瑞医药与韩国CrystalGenomics（CG公司）达成协议，将卡瑞利珠单抗项目有偿许可给CG公司，CG公司将获得卡瑞利珠在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利。此外，卡瑞利珠还有部分临床研究正在美国等开展。

君实生物方面，2020年9月，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌已经获得美国FDA“突破性疗法”认定，成为首个获得FDA突破性疗法认定的中国PD-1单抗产品。

来延鲲向时代财经指出，相比已经成熟的K药、O药，中国PD-1出海的最大优势还是在价格。“K药和O药在海外的定价比中国PD-1贵差不多10倍，在疗效接近的前提下，国外的病人为什么不选择更优惠的一种呢？”

时代财经了解到，K药在美国的定价大约为4800美元/100mg，如果与百济神州100mg的医保支付价格2220元相比，两者相差超过10倍。这意味着，百济神州等中国PD-1企业在国外市场还有很大的定价空间。